近日，欣贝莱团队通过优化代谢途径中多个模块的基因编辑系统，成功提升了抗癌明星药物紫杉醇关键中间体的合成效率，并实现小规模量产。此项成果对于加速生物法合成紫杉醇产业化进程具有重要意义。
植物天然产物通常具有多种药理活性，是许多药物研发的重要来源。紫杉醇（Taxol）是红豆杉属植物中一种具有抗癌活性的二萜类化合物，自1992年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于癌症治疗后，其作为抗癌药物的广谱性不断得到验证，包括但不限于乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等治疗应用，并逐步成长为市场上最优秀的天然抗癌药物之一。
图1 红豆杉与紫杉醇结构式
随着人口老龄化的加剧和不良生活方式的持续影响，癌症已成为全球健康的主要威胁之一。根据2024年2月世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据显示，到2022年，全球癌症病例约2000万例，预计2050年新增癌症病例将超过3500万例。
目前，肺癌、乳腺癌为全球主要的癌症类型，其中，肺癌是最常见的癌症类型（250万例），女性乳腺癌居第二位（230万例），其次是结肠直肠癌、前列腺癌和胃癌（图2）。在全球癌症严峻形势下，紫杉醇作为具有广谱抗肿瘤活性的一线化疗药物，成为了多种癌症治疗方案的关键组成部分，其市场需求随着癌症发病率的爆发式增长持续扩大。
图2 全球癌症发病率（IARC, Globocan 2022）
为满足庞大的市场需求，紫杉醇生产研究不断迭代。由于红豆杉资源有限，通过其树皮自然提取的方式一度被叫停；植物细胞培养受到环境和产量限制；化学合成因步骤长、成本高、效率低等问题无法工业化；主流通过红豆杉枝叶提取有效成分后半合成的方法也始终无法满足强劲的市场需求。随着基因组学和合成生物学等技术的发展，寻求高效、绿色和可持续的紫杉醇生物合成路线成为焦点。
早在2021年，欣贝莱团队与中科院天工所、西北工业大学、华大基因研究院等单位合作，首次完成了喜马拉雅红豆杉超10Gb的染色体水平的全基因组测序，鉴定了红豆杉中生物合成紫杉醇的关键基因簇，为理解紫杉醇生物合成途径的起源和演化提供了深刻洞见（图3）。
图3 欣贝莱关于紫杉醇的研究工作在期刊Molecular Plant( IF 27.5 )发表
随着紫杉醇生物合成途径酶类的异源表征及相关机制的公开发表，欣贝莱团队发现该途径中的多种酶类具有较广泛的底物泛杂性，这极大的影响了主要途径的阐明及关键酶的发现。
紫杉醇的生物合成途径涉及多个步骤，包括羟化、酰化、环氧化等多个生化反应及多个合成关键酶的参与，其关键中间体的获得对于途径明晰化及酶表征至关重要。
2023年底，欣贝莱生物结合IT+BT（信息技术与生物技术）的全栈式集成研发平台――“Syn+平台”完成迭代升级。通过生物技术数字化、信息化结合人工智能的持续融合创新，在关键基因挖掘广度、多组学分析效率、量子计算精度等方面达到国际前列水平。同时，数字化高通量结合湿实验验证、发挥多学科纯化长板、创新精密发酵+“一菌一方”策略组合，正在推动项目研发效率指数级提升，实现了多个研发管线并行，多项技术实现产业化的新发展格局。
在“Syn+平台”优势的助力下，近日，欣贝莱团队通过优化代谢途径中多个模块的基因编辑系统，基于代谢工程改造、关键元器件的强化等，成功提升了抗癌明星药物紫杉醇关键中间体的合成效率，并在5L发酵体系下实现小规模量产。该关键中间体的高效生物合成，对于加速生物法合成紫杉醇产业化进程具有重要意义。
紫杉醇的绿色生物智造通过模拟自然界的生物合成机制，重塑了我们对自然资源的利用方式，具有保护植物资源、大幅降低成本、提高药物普及性等多种优势。其产业化不仅能优化现有生产方法，有效替代传统农业种植，进而可持续填补紫杉醇存量市场的需求，还能为新型药物开发、创造更大增量市场提供可能。
未来，欣贝莱生物将充分发挥在生物智造领域的核心优势，加强与产业单位多方合作，进一步推动紫杉醇和其他高附加值产品的绿色生物智造。
参考资料：
1.https://www.iarc.who.int/wp-content/uploads/2024/02/pr345_E.pdf
2. https://doi.org/10.1016/j.molp.2021.04.015
3. https://doi.org/10.1038/s41477-021-00963-5
